Racoon City'deki zombi istilasının üzerinden 6 yıl geçmiş, şehir T virüsünün yayılmasınının önlenmesi için yerle bir edilmiştir. Umbrella Şirketinin gizli olarak yürüttüğü biyolojik bir silah olan T virüs araştırması gizliliğini koruyamamış, T virüsü Racoon City'ye yayıldıktan sonra Umbrella şirketi dağılmıştır... ya da dağıldığı sanılmaktadır...

Resident Evil 4'te başrolde daha önce RE2'den tanıdığımız Leon S. Kennedy bulunmakta. Leon Racoon City'den kurtulduktan sonra direk başkana bağlı olarak çalışmaya başlamıştır. Başkanın kızı Ashley Graham Los Illuminados adlı gizemli bir tarikat tarafından kaçırılır. Leon'un yeni görevi İspanyada bir köyde bulunan bu tarikatın merkezine giderek Ashley'i kurtarmaktır.

Leon İspanya'daki bu ufak köyde pek hoş karşılanmaz ilk konuştuğu köylü onu öldürmeye çalışır. Leon da onu öldürmek zorunda kalır. Köy halkı tıpkı Racoon City'deki zombiler gibi onu öldürmeye, ısırmaya, parçalamaya çalışır. Leon bu köyle ilgili, Umbrella şirketi ve bu insanların neden Racoon City'deki zombiler gibi olduğuyla ilgili gerçekleri Ashley'i kurtarmaya çalışırken öğrenecektir. Yayıncı Firma : Ubisoft
Geliştiren Firma : Capcom

Minimum Sistem gereksinimleri:
Sistem : Pentium IV 1.4 ghz ve ya eşdeğeri
Ram : 256 mb
Video Ram :128 mb
Hard disk alanı : 7000 mb